تغيير مصير الخلايا

توصل البروفيسور ياماناكا شينيا من جامعة كيوتو في عام 2006 إلى اكتشاف ثوري تمثل في طريقة لإعادة برمجة الخلايا الجسدية العادية مثل خلايا الجلد أو الأعصاب أو العظام إلى حالة ذات قابلية عالية للتكيف تشبه حالة الخلايا في المرحلة الجنينية وتعرف باسم الخلايا الجذعية المستحثة متعددة القدرات (iPS). وكان الاعتقاد السائد قبل ذلك أنّ هوية الخلية إذا تحددت فلا يمكن أن تتغير فالخلية العصبية تبقى دائما خلية عصبية والخلية الجلدية تبقى خلية جلدية وهكذا. غير أنّ تكنولوجيا خلايا iPS التي ابتكرها ياماناكا قلبت هذه الفكرة وجعلت من الممكن إعادة تحديد مصير الخلايا.

وعلى الرغم من أنّ تكنولوجيا خلايا iPS أظهرت نتائج واعدة في مجال الطب التجديدي الذي يعيد بناء الأنسجة والأعضاء، إلا أنّ البروفيسور يامادا ياسوهيرو من جامعة طوكيو كان يستخدم هذه الخلايا لدراسة آليات أمراض مثل السرطان. وفي الأعوام الأخيرة اكتسبت الأبحاث الرامية إلى كشف آلية عملية الشيخوخة زخما متناميا، وتزايد الاهتمام بإمكانية تجديد الخلايا المسنة، لأن إعادة تحديد مصير الخلية عبر هذه التكنولوجيا قد يتيح نظريا عكس التدهور الوظيفي المرتبط بالتقدم في العمر.

ويقول يامادا ”على المستوى الخلوي يمكن إنتاج خلايا iPS من أي خلية مهما بلغ عمرها. لا يمكن الجزم بموعد تحقق ذلك، لكن لا شك أن هذه التكنولوجيا قد تمكن في يوم ما من جعل التجديد البيولوجي واقعا“.

(© يوكوزيكي كازوهيرو)

وقد أصبحت الأبحاث الرامية إلى عكس الشيخوخة باستخدام خلايا iPS موضوعا عالميا بارزا في الأعوام الأخيرة. وتستقطب على نحو خاص الأبحاث التي تستخدم طريقة تعرف باسم ”إعادة البرمجة الجزئية“، حيث لا تتحول الخلايا بالكامل إلى خلايا iPS، بل يعاد برمجتها جزئيا ما يعكس بعض علامات الشيخوخة.

فعلى سبيل المثال حظيت شركة Altos Labs الناشئة لأبحاث عكس الشيخوخة والتي تأسست في عام 2021، بالاهتمام بعد حصولها على تمويل كبير من جيف بيزوس مؤسس أمازون.

وفي مارس/آذار عام 2022 أفاد معهد سالك للدراسات البيولوجية وشركة Genentech التابعة لشركة روش السويسرية في دورية ”نيتشر إيجنغ“ أنهما أعادا برمجة خلايا فئران متوسطة العمر وكبيرة السن لإنتاج خلايا iPS باستخدام 4 جينات تعرف باسم ”عوامل ياماناكا“، ونجحا في عكس علامات الشيخوخة بما في ذلك التدهور الوظيفي. وأظهرت المتابعات طويلة الأمد عدم حدوث زيادة في الإصابة بالسرطان أو غيرها من المشكلات الصحية. وقد تصدر هذا البحث العناوين باعتباره خطوة قد تمهد الطريق لتطبيقات مستقبلية لدى البشر مثل علاج الأمراض العصبية التنكسية المرتبطة بالعمر أو تعزيز قدرة الخلايا على الأداء والتعافي.

(© يوكوزيكي كازوهيرو)

فهم آليات الشيخوخة

يتابع يامادا هذه التطورات عن كثب لكنه يدعو إلى الحذر. ويقول ”لا ينبغي أن نقفز إلى استنتاج مفاده أنه بوسعنا ببساطة منع الشيخوخة من خلال إعادة البرمجة الجزئية للخلايا. فالأبحاث في الحقيقة لم تصل بعد إلى نقطة البداية“.

ويشير يامادا إلى أن دراسة أخرى مغايرة للدراسة المنشورة في نيتشر إيجنغ أفادت أنّ تحفيز عوامل ياماناكا في خلايا فئران تعاني من ”شيخوخة مبكرة“ لمدة يومين يعقبها إيقاف لمدة خمسة أيام –في دورات متكررة– قد أطال متوسط عمر تلك الفئران بنسبة تراوحت بين %20 و30%. ويقول ”لكن فيما يتعلق بسبب هذه الإطالة في متوسط العمر وبتحديد هوية الخلايا المسؤولة عن ذلك، لا تزال الآلية مجهولة إلى حد كبير“.

ويبين يامادا أن التحدي يكمن في أنّ ظاهرة الشيخوخة ذاتها لم تفهم بعد فهما كاملا على المستوى الجزيئي. ويقول ”ما زلنا لا ندرك ماهية الشيخوخة حقا ولا كيفية ارتباط شيخوخة الخلايا بشيخوخة الجسم كله. وحتى لو تمكنا من إطالة عمر الفئران فليس لدينا أي تصور عن كيفية تأثير إعادة البرمجة الجزئية في الكائنات الحية ككل ولا إن كانت آمنة للبشر. إن إعادة برمجة الخلايا بتقنية خلايا iPS تعني أنّ خلايا الجلد لا تعود خلايا جلدية وأنّ خلايا العظام لا تعود خلايا عظمية. وهذا لا يشكل تجديدا للخلايا، بل يجعل حياة الجسم ككائن حي مستحيلة. ولذلك فالمسألة ليست بسيطة كما توحي العناوين. والأبحاث لا تزال في بداياتها“.

تجديد الخلايا وخطر الإصابة بالسرطان

يؤكد يامادا على ضرورة توخي الحذر لأنه يعمل بنفسه في دراسة آليات السرطان من خلال إعادة البرمجة الجزئية للخلايا. والمقلق أنّ هناك احتمالا بأن تؤدي إعادة البرمجة إلى زيادة خطر الإصابة بالسرطان بدلا من تعزيز تجديد الخلايا.

ويقول يامادا ”نحن نعلم أنّ الخلايا قد تصبح سرطانية عندما يتضرر تسلسل الحمض النووي DNA بسبب المواد الضارة في التبغ والإشعاع وما شابه ذلك. لكننا خلال الأعوام العشرين الماضية أدركنا أنّ السرطان قد ينشأ حتى إذا كان تسلسل الـ DNA سليما وذلك نتيجة تنفيذ شاذ للتعليمات الجينية“.

يُطلق على النظام الذي يتحكم بعمل الجينات بدون تغيير تسلسل حمضها النووي اسم ” epigenome ما فوق الجينوم“. ويمكن لمجموعات الميثيل {CH3} أن ترتبط بالسيتوزين (أحد القواعد الكيميائية الأربع التي تكون الحمض النووي) أو تنفصل عنه، كما يمكن لبروتينات موجودة في نواة الخلية تعرف باسم ”هيستون“ أن تخضع لتعديلات كيميائية تحدد أي المخططات الجينية سيتم تنشيطها أو تعطيلها. ويمكن النظر إلى إعادة البرمجة الخلوية في تكنولوجيا خلايا iPS على أنها طريقة لإعادة ضبط نظام epigenome أو تغييره اصطناعيا من غير المساس بالتسلسل الأصلي للـ DNA.

ويشرح يامادا قائلا ”اكتشف فريقنا البحثي أنّ تحفيز عوامل ياماناكا في الفئران لمدة أسبوع واحد فقط يؤدي إلى نشوء سرطان يشبه سرطانات الأطفال أثناء عملية إعادة البرمجة. وقد أثبتنا باستخدام نموذج فئران أنّ إعادة البرمجة غير المكتملة يمكن أن تسبب السرطان ما يكشف أنّ التغيرات في epigenome قد تفضي إلى الأثر ذاته الذي يحدثه تلف الـ DNA“.

وقد استخدمت كل من دراسة فريق يامادا البحثي والدراسة المضادة للشيخوخة المذكورة سابقا إعادة البرمجة غير المكتملة أو الجزئية بدلا من إعادة البرمجة الكاملة للخلايا. غير أنّ الفارق المتمثل في بضعة أيام فقط في مدة التجربة، أسفر عن نتيجتين مختلفتين تماما هما السرطان في إحدى الحالتين وإطالة العمر في الحالة الأخرى.

(© يوكوزيكي كازوهيرو)

جعل التكنولوجيا الواعدة موضع التطبيق العملي

يثير هذا الاختلاف في النتائج فضول يامادا، لكنه يشير قائلا ”إنّ الآلية الكامنة وراءه ما زالت مجهولة. وحتى إذا كانت تكنولوجيا خلايا iPS قادرة حقا على إطالة العمر، أعتقد أنه يجب أن تجرى مناقشات أخلاقية واسعة قبل تطبيقها في المجتمع“.

(© يوكوزيكي كازوهيرو)

ويتابع يامادا قائلا ”ينبغي أن نكون حذرين حتى لا نبالغ في توقعاتنا، ولكن إذا واصلنا تقدم الأبحاث الأساسية فقد يصبح من الممكن يوما ما ’تغيير مصير‘ خلايا السرطان للعلاج أو تطوير تكنولوجيا قادرة على إطالة العمر بشكل صحي. ولكن، لن يكون لذلك قيمة إذا كان الدواء المطور باهظا جدا بحيث لا تتمكن سوى بعض الدول الغنية أو الأفراد من تحمل تكلفته. وبصفتي باحثا، أعتقد أنه من المهم ضمان أن تصبح تكنولوجيا خلايا iPS شيئا يمكن للمجتمع ككل أن يستفيد منه بشكل مستدام. وبعبارة أخرى، أشعر بمسؤولية للمساهمة في تحقيق ذلك“.

إن تجديد الخلايا عبر خلايا iPS يمنحنا أملا بمستقبل واعد. ولكن كما قال البروفيسور يامادا، فإن تحقيق ذلك سيتطلب أولا تقدما في الأبحاث الرامية إلى فهم الآلية الغامضة لعملية الشيخوخة نفسها.

(المقالة الأصلية منشورة باللغة اليابانية، الترجمة من الإنجليزية. التقرير والنص بقلم أوكوشي يوتاكا من فريق باسكال، وتحرير باور نيوز. صورة العنوان: يامادا ياسوهيرو، باحث رائد في مجال خلايا iPS. © يوكوزيكي كازوهيرو)